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企业邮箱浙江省肿瘤医院王晓稼教授团队牵头PANDORA研究见刊《Nature Communications》
12月14日，由我院王晓稼教授团队牵头开展的“吡咯替尼联合多西他赛一线治疗HER2阳性转移性乳腺癌的开放、多中心Ⅱ期临床研究(PANDORA)”在《Nature Communications》期刊上正式发表，影响因子为16.6。我院郑亚兵和曹文明为共同第一作者，王晓稼和陈占红为共同通讯作者。
5年磨砺，不忘初心，PANDORA研究为吡咯替尼在HER2阳性乳腺癌晚期一线治疗贡献了绵薄之力，同时PANDORA研究也有幸被PHILA研究在讨论部分引用，与PHILA研究相辅相成，共同助力吡咯替尼在HER2阳性乳腺癌晚期一线治疗的应用，为患者带来更多获益。
吡咯替尼联合多西他赛一线治疗HER2阳性转移性乳腺癌的开放、多中心Ⅱ期临床研究（PANDORA）见刊《Nature Communications》 潘多拉传说： 潘多拉是古希腊的一位美丽可爱的公主，某神因妒忌她的美貌，送给她一个神秘盒子，叮嘱她千万别打开。有一天，潘多拉终于抵制不住好奇心的诱惑，打开了盒子，于是盒内的疾病、痛苦、疯狂……种种的不幸都趁机飞出来，传播到了人间。幸亏一位心地善良的天神及时叫她关闭盒子，才留住了承受痛苦的良药：希望。 现代潘多拉---展现现代女性个性和故事，寓示着女性战胜癌症的故事，为她们带来了生命的希望。 研究背景 曲帕双靶联合紫杉类药物奠定了HER2阳性晚期乳腺癌一线标准治疗地位【无进展生存期（PFS）[1]：18.7m vs 12.4m，P<0.001；8年总生存（OS）率[2]: 37% vs 23%，P<0.001】，但Cleopatra研究纳入曲妥珠单抗（下文简称“H”）经治人群比例为11%[1]，可能已无法完全指导当下的临床实践，目前尚无大型临床研究探索早期接受曲妥珠单抗治疗的患者晚期一线继续接受H治疗的疗效。 PHILA研究显示吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛为HER2阳性晚期乳腺癌一线带来新的治疗选择[3]，PFS：24.3m vs 10.4m，P<0.001；H经治人群PFS：NR vs 9.3m，HR=0.23；H未经治人群PFS：21.9m vs 10.4m，HR=0.45。随着HER2阳性转移性乳腺癌（MBC）不断发展，新型治疗药物及治疗组合不断涌现，例如，DESTINY-Breast09研究（NCT04784715）和HER2CLIMB-05研究（NCT05132582）正在探索ADC及TKI在晚期HER2阳性乳腺癌一线治疗的应用。本研究旨在探索吡咯替尼联合多西他赛一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌疗效与安全性。 研究设计 PANDORA研究是一项全国多中心、单臂试验，采用Simon两阶段设计，从2019年06月至2021年06月，在全国10家中心入组了79例HER2阳性MBC患者，接受吡咯替尼400 mg/d +多西他赛75 mg/m2治疗。主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点包括PFS、缓解持续时间（DoR）、临床获益率（CBR）和安全性等。由于在研究第一阶段观察到腹泻、中性粒细胞计数降低的发生率较高，因此在第二阶段对研究方案进行了修改。建议在吡咯替尼治疗的前6周使用洛哌丁胺进行腹泻的一级预防（第1天至第14天：2 mg，每日3次；第14天至第42天：2 mg，每日2次）。此外，建议在多西他赛给药前24-48h皮下给予聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）一级预防，以预防白细胞减少和/或中性粒细胞减少。此外，研究采用561个基因的测序组进行生物标志物分析，以探索与疗效的相关性。 研究结果 吡咯替尼联合多西他赛一线治疗HER2阳性乳腺癌，展示出良好的抗肿瘤作用：确认ORR在理解意向性分析（ITT）人群为79.7%，在符合方案（PP）人群为81.8%；TTR（从首次用药至首次PR/CR的时间）为1.51个月，反映了吡咯替尼能够快速缩瘤，降低肿瘤负荷；中位PFS为16.0个月，既往H经治人群为20.8个月，既往H未经治人群为14.8个月，与PHILA研究趋势保持一致（已被PHILA研究引用）；吡咯替尼能够延迟脑转移的发生，CNS事件发生率仅为7.6%。 在安全性方面，腹泻和中性粒细胞下降是最常见的≥3级不良反应，发生率分别为21.5%和29.1%。洛派丁胺一级预防降低≥3级腹泻发生率，预防前38.2% vs 预防后8.9%；洛派丁胺一级预防同样也降低了治疗终止及剂量降低的发生率，治疗终止发生率：预防前14.7% vs 预防后6.7%，剂量降低发生率：预防前35.3% vs 预防后17.8%；采用硫培非格司亭进行升白一级预防：预防前发生率为36.1% vs 预防后发生率为23.3%。 Biomarker分析结果：在突变基因中，TP53（48.4%）和PIK3CA（38.7%）最常见。与PIK3CA野生型患者相比，携带PIK3CA突变的患者显示PFS在数值上更短。TP53突变患者和TP53野生型患者的PFS无显著差异。CCNE1和IGF1R扩增患者的PFS更短。未观察到微卫星不稳定性（MSI）或肿瘤突变负荷（TMB）与PFS之间的相关性。在既往接受曲妥珠单抗治疗的患者和疾病复发或转移性患者中更常检测到MYC扩增。 总 结 PANDORA研究结果表明，吡咯替尼与多西他赛的联合治疗显示出良好的抗肿瘤活性，并且带来了PFS获益。洛哌丁胺一级预防可有效降低腹泻发生率， PEG-rhG-CSF预防降低了白细胞计数降低和中性粒细胞计数降低的发生率。 PANDORA研究为III期PHILA研究提供了疗效及安全性信息，与PHILA研究共同助力吡咯替尼在HER2阳性乳腺癌晚期一线治疗的应用，为患者带来更多获益，也为患者带来更多希望。如此希望，不负韶华！ -- from Prof.晓稼 短期疗效优异：ORR（ITT人群）为79.7%，ORR（符合方案集）为81.8%；TTR（从首次用药至首次PR/CR的时间）为1.5m，快速缩瘤。 中位PFS 16.0m；H经治人群为20.8m，H未经治人群14.8m，与PHILA研究趋势保持一致（已被PHILA研究引用）。 CNS事件发生率仅为7.6%，延迟脑转移发生。 安全性良好，洛派丁胺一级预防后，≥3级腹泻发生率明显降低38.2%vs8.9%。 王晓稼 教授 浙江省肿瘤医院